Palbociclib para tratamiento de segunda línea en cáncer de mama metastásico o localmente avanzado HER 2 (-) / Palbociclib for second-line treatment in metastatic or locally advanced HER 2 (-) breast cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente y la causa más común de muerte por cáncer en mujeres a nivel mundial. El cáncer de mama causa más años de vida ajustados por discapacidad perdidos en mujeres que cualquier otro cáncer. La carga de enfermedad que representa el cáncer de mama es desproporcionadamente mayor en los países en vías de desarrollo, donde la mayoría de las muertes por cáncer de mama ocurren prematuramente, en mujeres menores de 70 años. Las Américas representaron casi una cuarta parte de los nuevos casos de cáncer de mama en 2020. En América Latina y el Caribe, la proporción de mujeres afectadas por la enfermedad antes de los 50 años (32%) es mucho mayor que en América del Norte (19%). Según datos publicados por la OMS de 2020 las muertes causadas por Cáncer de Mama en El Salvador han llegado a 291 (0,84% de todas las muertes). La tasa de mortalidad por edad es de 8,03 por 100,000 de població. LA TECNOLOGÍA: Palbociclib es un inhibidor altamente selectivo y reversible de las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6. La ciclina D1 y las CDK 4/6 son factores en los que confluyen en múltiples vías de señalización que conducen a la proliferación celular. A través de la inhibición de CDK4/6, este reduce la proliferación celular mediante el bloqueo de la progresión de la célula de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Los ensayos en un panel de líneas celulares de cáncer de mama caracterizadas molecularmente, revelaron una alta actividad frente a los cánceres de mama luminales, en particular los cánceres de mama positivos para receptor estrogénico (ER). OBJETIVO: Evaluación del uso de Palbociclib en mujeres postmenopáusicas o pre/perimenopáusicas con cáncer de mama metastásico o avanzado con positividad de receptores hormonales y HER2 negativo sin terapia endócrina inicial o con progresión a terapia hormonal. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas filtrando la búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Meta-análisis, Guías de Práctica Clínica y Evaluaciones de Tecnologias Sanitaras Internacionales, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. RESULTADOS: Sobrevida libre de progresión: Después de una mediana de seguimiento de 8.9 meses y según evaluación por el investigador, la mediana de la SLP fue 9.5 meses (IC 95% 9.2­11.0) en el grupo de Fulvestrant más Palbociclib comparado con 4.6 meses (3.5­5.6) en el grupo de Fulvestrant más placebo (HR 0.46, IC 95% 0.36­0.59; p< 0.0001) significando una ganancia de cinco meses en la SLP con Palbociclib más Fulvestrant comparado con Fulvestrant solo. Sobrevida global: Este desenlace fue secundario y los datos sobre mortalidad en este estudio aún están en progreso de observación. En el momento del análisis de este reporte, solo ocurrieron 57 fallecimientos (36 en el grupo de Palbociclib y 21 en el grupo control ­ 29 % de los 197 eventos necesarios para el análisis de la SG). Ello significa que, hasta el momento, se desconoce si existe alguna diferencia entre el tratamiento con Palbociclib más Fulvestrant y el uso de Fulvestrant solo, en términos de la sobrevida. CONCLUSIONES El análisis principal de eficacia del estudio pivotal PALOMA 3 mostró que el tratamiento con Palbociclib más Fulvestrant ofrece una ganancia de aproximadamente 5 meses en la SLP en comparación con el uso de placebo más Fulvestrant. Respecto al perfil de toxicidad, los pacientes que recibieron Palbociclib sufrieron significativamente más de leucopenia en todos los grados de gravedad (53 % vs 5 %). El tratamiento con Palbociclib también se asoció a mayor incidencia de anemia y trombocitopenia.

Trastuzumabe entansina em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado iressecável, com tratamento prévio de trastuzumabe e um taxano / Trastuzumab emtansine monotherapy for the treatment of patients with unresectable metastatic or locally advanced HER2-positive breast cancer, previously treated with trastuzumab and a taxane

INTRODUÇÃO: O câncer de mama metastático é uma condição incurável. A sobrevida mediana de uma paciente com doença metastática é de aproximadamente dois anos, mas o comportamento entre indivíduos acometidos é altamente heterogêneo. Cerca de 20% das pacientes com câncer de mama invasivo apresentam amplificação do oncogene HER2. A terapia consiste em paliação para alívio dos sintomas e aumento da sobrevida. A sobrevida diminui muito se os pacientes desenvolverem metástases à distância. A taxa de sobrevida relativa geral em 5 anos é de 99% para doenças localizadas e 86% para doenças regionais, que cai para 27% para doenças em estágio avançado. Nestes casos de fracasso do tratamento de primeira linha alvo-HER2 e progressão durante ou após a terapia com TRAST/TAX, as evidências recomendam uma segunda linha de tratamento, também baseada em terapia HER2-alvo, combinada à quimioterapia, ou em combinação de duas terapias alvo-HER2. O trastuzumabe entansina (T-DM1) combina um anticorpo direcionado ao HER2 com uma droga anti-microtúbulos com resultados positivos nos estudos na melhora de sobrevida global e sobrevida livre de progressão para pacientes com HER 2 positivo metastático ou localmente avançado irressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de trastuzumabe entansina em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2- positivo metastático ou localmente avançado irressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano é eficaz e seguro? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi realizada revisão sistemática da literatura e foram selecionados dois ensaios clínicos randomizados, EMILIA e TH3RESA, suas análises interinas que avaliaram o TDM-1 frente a outras terapias para os desfechos de eficácia (Sobrevida global e sobrevida livre de progressão) e segurança (eventos adversos). Foi incluída uma metanálises em rede, Paracha e colaboradores, que avaliou o T-DM1 com múltiplos tratamentos. Todos os estudos mostraram melhor SG e SLP para pacientes em uso de T-DM1 com eventos adversos aceitáveis para a tecnologia proposta. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi desenvolvido um modelo de sobrevida particionada para a comparação de trastuzumabe entansina versus quimioterapia ou trastuzumabe + quimioterapia em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado irressecável, com tratamento prévio de trastuzumabe e um taxano. O modelo foi composto por três estados de saúde: livre de progressão, pós-progressão e morte. No cenário principal (quimioterapia), em que foi empregado o preço proposto pelo fabricante do Kadcyla®, houve um ganho em ano de vida de 0,84 e em ano de vida ajustado pela qualidade de 0,56, a um custo adicional de R$ 256.137, resultados nas RCEI de R$ 305.282 por ano de vida salvo e R$ 458.370 por ano de vida salvo ajustado pela qualidade. Um dos cenários alternativos avaliados nas análises de sensibilidade (emprego dos limites superiores dos intervalos de credibilidade dos HR da comparação entre trastuzumabe entansina e trastuzumabe + quimioterapia) estimou que poderia haver dominância pelo comparador; contudo, esta alternativa parece ser improvável de acordo com os resultados da análise de sensibilidade probabilística. É importante ponderar na interpretação dos resultados que se trata de um medicamento utilizado em fim de vida, em um estágio da doença com alta mortalidade e debilitante. Também é importante ressaltar que, apesar de os resultados de RCEI serem apresentados por ano de vida salvo ou ano de vida salvo ajustado pela qualidade, a sobrevida adicional é inferior a 12 meses. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada análise para estimar o impacto orçamentário com a incorporação do trastuzumabe entansina em monoterapia em alternativa ao trastuzumabe + quimioterapia em caso de falha à primeiralinha em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado irressecável, com tratamento prévio de trastuzumabe e um taxano. O cálculo da população elegível foi baseado em dados do SIASUS e na taxa de pacientes que progridem após 1 ano de tratamento com trastuzumabe + taxano em primeira-linha de acordo com o ECR MARIANNE. Desta forma, foi estimado o tratamento de, em média, 581 pacientes-ano. Ao longo de 5 anos, foi estimado um impacto de R$ R$ 483.110.715 com a incorporação de trastuzumabe entansina quando o comparador é somente quimioterapia e de R$ 541.160.632 quando o comparador utilizado é trastuzumabe + quimioterapia, quando considerado PMVG 18%. O impacto calculado com base em todos os cenários, que resultou no menor valor foi quando utilizada o PMGV de 0% para a compra do trastuzumabe entansina. Este é um ponto limitante da análise, pois a difusão da tecnologia é desconhecida. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Para a população em análise, foram detectadas as seguintes tecnologias: alpelisibe, atezolizumabe, margetuximabe, palbociclibe, trastuzumabe deruxtecana, trastuzumabe duocarmazina e tucatinibe. Destas, apenas o trastuzumabe deruxtecana está registrado na Anvisa e demais agências, o margetuximabe está registrado apenas no FDA e o tucatinibe possui registro nas agências EMA e FDA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Este parecer mostrou que a eficácia e segurança do trastuzumabe entansina foi superior em relação aos comparadores avaliados nos estudos incluídos neste parecer. Para concluir sobre o papel do T-DM1 no cenário metastático faz-se importante ressaltar que o tratamento padrão ouro atual prevê uso de anticorpo monoclonal (Trastuzumabe com ou sem Pertuzumabe) associado à quimioterapia. A qualidade dos resultados é boa. Os estudos são de boa qualidade metodológica e as análises foram bem conduzias pelos autores. Portanto, a droga em questão se apresenta como uma importante opção no manejo das pacientes que evoluirão com progressão de doença em linhas subsequentes proporcionando maior sobrevida global para uma doença de tratamento paliativo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros da Conitec, em sua 108ª reunião ordinária, realizada no dia 04 maio de 2021, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de Trastuzumabe entansina em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado irressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano. Considerou-se após apreciação inicial que o custo da tecnologia é substancialmente elevado com alto impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 184 contribuições, sendo 16 pelo formulário técnico-científico e 168 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições de cunho técnico-científico recebidas foram contra a recomendação inicial da Conitec. Das 168 contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre o tema 167 foram contra a recomendação preliminar e uma não tinha opinião formada sobre o tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 110ª Reunião Ordinária, no dia 06 de julho de 2022, deliberou por maioria simples, recomendar a não incorporação do trastuzumabe entansina em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER 2- positivo metastático ou localmente avançado irressecável que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 749/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o trastuzumabe entansina em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado irressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano, conforme a Portaria nº 99, publicada no Diário Oficial da União nº 173, seção 1, página 128, em 12 de setembro de 2022.

Trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo operado em estádio III com doença residual na peça cirúrgica após tratamento neoadjuvante / Trastuzumab emtansine in the adjuvant treatment of breast cancer HER2-positive breast operated on in stage III with residual disease in the surgical specimen after neoadjuvant treatment

INTRODUÇÃO: O câncer de mama (CM) HER2-positivo está associado a um alto grau de agressividade e recorrência, bem como à resistência ao tratamento e altas taxas de mortalidade, quando não tratado com terapia anti HER2-positivo adequada. Pacientes com CM HER2-positivo tratados com anticorpos monoclonais na neoadjuvância apresentam maior taxa de resposta patológica completa (ausência de evidência da doença no momento da cirurgia) e sobrevida global mais longa. No Brasil, a incorporação do trastuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-HER2, na lista de medicamentos do SUS ocorreu em 2012 e é o único tratamento anti-HER2 disponível no cenário inicial (estadio I, II e III). O objetivo do tratamento neoadjuvante é possibilitar uma cirurgia mais conservadora e a avaliação da resposta ao tratamento, através da verificação da resposta patológica. Mesmo com tratamento antes da cirurgia - neoadjuvante - uma parcela das pacientes continuam apresentando doença residual após o término da terapia sistêmica neoadjuvante com base em taxano e trastuzumabe, possuindo risco aumentado de recorrência, progressão para estádio metastático, e morte, em comparação com aqueles que atingem resposta patológica completa (pCR). Embora o trastuzumabe seja considerado disruptivo no tratamento de CM HER2 positivo inicial, mais da metade das pacientes que progridem para o estadio metastático (54%) são devido à recidiva do câncer de mama inicial. Por fim, a população alvo, que parte de pacientes no estadio III do CM, ainda estão em um cenário curativo da doença, o que ressalta a importância de otimizar o padrão de tratamento com objetivo de evitar a progressão para o cenário metastático, atualmente tido como incurável. PERGUNTA: O uso de Trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo inicial para pacientes (estádio III) com doença residual pós tratamento neoadjuvante é eficaz, seguro e custoefetivo em relação às terapias disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou 1 ECR e 03 estudos com análises de subgrupos do estudo pivotal selecionado, sendo dois em formato de resumo. No relatório de avaliação crítica foi realizada nova busca nas bases de dados e a foram acrescentados os dois estudos completos oriundos dos resumos selecionados pelo demandante. Dados de sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) relacionados a pacientes com CM HER2-positivo com doença residual foram descritos no estudo clínico randomizado KATHERINE, de fase 3. Neste estudo, foram recrutados pacientes que não atingiram pCR e, portanto, apresentavam doença residual invasiva nas mamas ou axilas (presença de células de câncer) após terapia neoadjuvante, com taxano e trastuzumabe e cirurgia. Os pacientes foram randomizados em 2 grupos de tratamento adjuvante por 14 ciclos: T-DM1 e trastuzumabe. Após 3 anos, foi observada uma maior sobrevida livre de doença invasiva estatisticamente significante (HR não estratificada=0,50; IC de 95%: 0,39- 0,64; P < 0,0001) no grupo T-DM1 (88,3%) em relação ao grupo tratado com trastuzumabe (77%), indicando uma diferença na taxa de SLDi em 11.3% em número absoluto. O risco relativo de recorrência de CM invasivo ou morte foi 50% menor com T-DM1 em relação ao trastuzumabe sozinho. O efeito do T-DM1 sobre a sobrevida global (SG) está sendo acompanhado em uma análise interina. Apesar de apresentar uma toxicidade superior, os dados de segurança foram consistentes com as toxicidades controláveis e já conhecidas de T-DM1. Além disso, os questionários de qualidade de vida (QoL) demonstraram que não houve declínio na qualidade de vida. As alterações médias nos escores foram semelhantes entre os grupos de tratamento, e não configuraram deterioração clinicamente significativa, sugerindo que a qualidade de vida relacionada à saúde foi mantida nos dois braços do estudo ao longo do tratamento, o que pode ser considerado relevante por se tratar de pacientes em doença inicial, mas em estadio avançado (III) e que apresentam doença residual. O risco de viés foi considerado moderado principalmente no domínio de relato seletivo de desfechos. A avaliação da certeza da evidência também foi moderada para os desfechos primários. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise econômica realizada pelo demandante baseou-se em modelo de custoutilidade e os resultados são apresentados na forma de custo incremental por ano de vida ganho e por QALY.O curso da doença foi simulado utilizando o modelo de Markov dada a cronicidade da doença. O modelo incluiu seis estados de saúde: SLDi, recorrência não metastática, remissão, metastático 1L, metastático 2L e morte. O horizonte temporal foi de 51 anos (até o final da vida). A avaliação de custo-utilidade, em um cenário onerado, mostrou que T-DM1 apresentou um custo incremental e maior efetividade se comparado ao trastuzumabe. O resultado foi de R$ 90.843 mil por QALY sem compartilhamento de dose e de R$ 79.833 mil por QALY com compartilhamento de dose. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada pelo demandante análise de impacto orçamentário (AIO) tendo como população alvo os pacientes com CA de mama HER2-positivo inicial (estádio III) com doença residual pós tratamento neoadjuvante. O impacto econômico estimado da incorporação de T-DM1, em um cenário onerado com market share, de 40% a 70% (cenário base, considerando dados de mercado) e sem compartilhamento de dose, foi de R$881.936 milhões acumulados em 5 anos e de R$ 787.202.402,86 com compartilhamento de dose. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas as tecnologias atezolizumabe e trastuzumabe entansina. Ambas tecnologias estão em fase 3 de pesquisa clínica e ainda não possuem registro para a indicação clínica analisada no relatório. DISCUSSÃO: A análise da evidência clínica apresentada pelo demandante sugere que a tecnologia proposta apresenta efetividade superior à alternativa disponível atualmente no SUS, com boa confiabilidade. No cenário adjuvante, através do estudo KATHERINE, o T-DM1 demonstrou uma melhora estatisticamente significante na sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) em comparação ao trastuzumabe, permitindo que pacientes permaneçam por maior tempo em um cenário curativo da doença. Apesar de uma toxicidade superior, os dados de segurança foram consistentes com as toxicidades controláveis já conhecidas de T-DM1. Os dados de qualidade de vida (QoL) demonstraram que não houve impacto significativo na qualidade de vida em comparação com trastuzumabe. As análises econômicas submetidas pelo demandante apresentam superioridade do TDM-1, porém com um custo maior quando comparado ao trastuzumabe. A AIO apresentou diferentes cenários de difusão ao longo de cinco anos para esse grupo de pacientes permitindo estimar os gastos com a incorporação no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário, presentes na 108ª Reunião Ordinária, realizada no dia 04 de maio de 2022, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação ao SUS do trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo inicial para pacientes (estádio III) com doença residual pós tratamento neoadjuvante. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 149 contribuições, sendo 14 pelo formulário técnico-científico e 135 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições de cunho técnico-científico recebidas foram favoráveis à recomendação inicial da Conitec. Das 135 contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre o tema,134 concordaram com a recomendação inicial da Conitec e uma contribuição não tinha opinião formada. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto,os membros do Plenário presentes na 110ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 06 de julho de 2022, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo operado em estádio III com doença residual na peça cirúrgica após tratamento neoadjuvante, conforme o modelo da Assistência Oncológica no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 748/2022. DECISÃO: incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo operado em estádio III com doença residual na peça cirúrgica após tratamento neoadjuvante, conforme o modelo da Assistência Oncológica no SUS, conforme a Portaria nº 98, publicada no Diário Oficial da União nº 173, seção 1, página 128, em 12 de setembro de 2022.

Lapatinib asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 que progresaron a una primera línea con trastuzumab y quimioterapia / Lapatinib associated with chemotherapy in patients with advanced breast cancer with HER-2 expression that progressed to a first line with trastuzumab and chemotherapy

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de Lapatinib asociado a quimioterapia más allá de la 1era línea de tratamiento con trastuzumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico con HER-2 sobre expresado o amplificado. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) ¿En los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama avanzado con expresión HER2 que progresaron a una primera línea de tratamiento con trastuzumab y quimioterapia, cuál es la eficacia y seguridad de lapatinib asociado a quimioterapia? b) Recolección de Manuscritos a Revisar: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: Según el reporte de Globocan, el cáncer de mama es la neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el 2020 a nivel mundial. En nuestro país, los registros publicados por el INEN sobre los casos nuevos diagnosticados en ambos sexos, durante el periodo 2009-2018, registran al cáncer de mama como la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con 1373 casos nuevos durante el 2018. Según Globocan, el cáncer de mama es la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el 2020, representando el 9.6% del total de diagnósticos nuevos realizados. Durante la última década, diversos estudios han evaluado agentes que potencialmente puedan impactar positivamente en la evolución de las pacientes con cáncer de mama. El HER-2 es una proteína transmembrana celular, cuya activación desencadena una cascada molecular promoviendo la disminución de la apoptosis, aumento de la proliferación celular, angiogénesis y desarrollo del microambiente tumoral.4 El conocimiento de la vía del HER-2 en el desarrollo del cáncer de mama llevo al desarrollo de agentes que bloqueen esta proteína. Uno de los primeros agentes desarrollados fue el trastuzumab. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la proteína HER-2, su eficacia y seguridad han sido evaluados en primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de mama avanzado con sobreexpresión o amplificación del HER-2, mejorando la sobrevida global (SG) y la sobrevida libe de progresión (SLP). Actualmente, nuevos regímenes de terapia han sido estudiados. El estudio CLEOPATRA evaluó la combinación de quimioterapia, trastuzumab y pertuzumab en primera línea del cáncer de mama avanzado HER-2 positivo. Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dominio extracelular II de HER2. Su mecanismo de acción es complementario al de trastuzumab, inhibiendo la dimerización HER2-HER3 dependiente de ligando y reduciendo la señalización a través de vías intracelulares como PI3K/AKT. Hoy en día, la asociación quimioterapia, trastuzumab y pertuzumab son la combinación de elección en primera línea de tratamiento en esta población de pacientes en la práctica clínica diária. El impacto positivo del bloqueo del HER-2 llevo al estudio de nuevos agentes de tratamiento que continúen con el bloqueo del receptor en segunda línea de manejo. Lapatinib es un inhibidor dual de la tirosina quinasa (ITK) que se dirige tanto a EGFR como a HER2, inhibe el crecimiento de células de cáncer de mama que sobreexpresan HER2 en cultivo y en xenoinjertos tumorales. Los estudios in vitro demostraron que lapatinib inhibe la activación de las tres vías de señalización descendentes MAPK, PI3KAKT y PLCg; a través de la disminución de la fosforilación de los receptores diana y las proteínas Raf, ERK, AKT y PLCγ1. El objetivo de esta evaluación sanitaria es determina la seguridad y eficacia de lapatinib asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado con HER-2 luego de la progresión a una primera línea con trastuzumab asociada a quimioterapia. DISCUSIÓN: El cáncer de mama es una de las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas en nuestro país. Diversos estudios han evaluado agentes que potencialmente puedan impactar positivamente en la evolución de las pacientes con cáncer de mama. Lapatinib es un inhibidor dual de la tirosina quinasa (ITK) que se dirige tanto a EGFR como a HER2, inhibiendo el crecimiento de células de cáncer de mama avanzado HER-2 positivo. FDA y EMA aprobaron el empleo de lapatinib en pacientes con cáncer de mama avanzado con HER-2 positivos y en la actualidad, las guías de práctica clínica nacionales e internacionales (ASCO, ESMO, NICE) sugieren el uso de lapatinib como parte del arsenal terapéutico en pacientes seleccionados con cáncer de mama avanzado con HER-2 positivo. Nuestra búsqueda sistemática realizada en pubmed encontró 535 artículos, de los cuales se identificaron 3 estudios de interés. Amir publico una revisión sistemática/metaanálisis donde reporto que el añadir lapatinib al tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo mejoro significativamente la SLP (HR 0.69) y la SG (HR 0.76, IC 95%, 0.60-0.96, p<0.02). Lapatinib se asoció a un incremento del 64% del OR de desarrollar un evento adverso severo (p = 0.003). Los eventos adversos más frecuentes registrados fueron diarrea, rash, artralgia y fatiga. Los estudios incluidos tuvieron un diseño similar y evaluaron los mismos objetivos. Los modelos de efectos randomizados y los análisis de sensibilidad limitaron que la heterogeneidad de las poblaciones incluidas afecte sustancialmente los resultados. Madden publico una revisión sistemática demostrando que la combinación lapatinib-capecitabina extendió la SG (37.6-108.7 semanas) y la SLP (21.1-30 semanas) en las pacientes con cáncer de mama avanzada HER-2 positivo que progresaron a una primera línea con trastuzumab-quimioterapia. La combinación lapatinib-capecitabina fue relativamente bien tolerada, presentando efectos secundarios, por lo general, de bajo grado: eritrodisestesia palmar-plantar, diarrea, erupción cutánea, anorexia y fatiga. La combinación lapatinib-capecitabina fue comparada con lapatinib-vinorelbine en un estudio fase II incluido. La mSG obtenida por lapatinib-capecitabina fue superior (105 semanas vs 84 semanas). La mSLP y la toxicidad obtenida fueron similares en ambos brazos. Esta última revisión presento limitaciones. El diseño metodológico y los sesgos presentados por los estudios incluido dentro de la revisión sistemática le dieron un nivel de calidad bajo para cada ensayo clínico. A pesar de las limitaciones descritas, la combinación lapatinib-capecitabina es un régimen eficaz y seguro en las pacientes con cáncer de mama avanzado HER-2 positivo. CONCLUSIONES: El cáncer de mama es una de las neoplasias más frecuentes diagnosticadas en nuestro país. El bloqueo del HER-2 impacta positivamente en la sobrevida de los pacientes con cáncer de mama avanzado HER-2 positivo. Lapatinib-capecitabina mejora significativamente la SLP y la SG en los pacientes con cáncer de mama avanzado HER-2 positivo que han progresado a una primera línea de terapia con trastuzumab-quimioterapia. Lapatinib-capecitabina es segura en los pacientes con cáncer de mama avanzado HER-2 positivo que han progresado a una primera línea de terapia con trastuzumab-quimioterapia. Lapatinib-vinorelbina es segura y eficaz en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 positivo previamente tratadas, aunque la evidencia de su uso es más limitada o la evidencia sugiere que es menos efectivo que la combinación lapatinib-capecitabina, puede ser una opción de terapia en pacientes selecionados.

Eficacia y seguridad de doxorrubicina liposomal en el tratamiento médico de mama metastásico con progresión de dos o más lineas de tratamiento / Efficacy and safety of liposomal doxorubicin in the medical treatment of metastatic breast with progression of two or more lines of treatment

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS inciso e: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre doxorrubicina liposomal en el tratamiento de cáncer de mama metastásico con progresión de dos o más líneas de tratamiento. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En pacientes con cáncer de mama metastásico que progresaron a 2 o más líneas de tratamiento ¿Cuál es la eficacia y seguridad de doxorrubicina liposomal como monoterapia? b) La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: El cáncer de mama se constituye por el crecimiento y proliferación celular anormal que se origina en el tejido mamario, a nivel de los conductos o lobulillos, denominándose carcinoma ductal y Iobulillar respectivamente. El cáncer de mama afecta a una de cada 10 mujeres, con una edad promedio al diagnóstico de 62 años. En 2014, en Perú el cáncer de mama constituyó la segunda causa de muerte asociada a cáncer en mujeres. Se registra una tasa de mortalidad de 10.7 por 100 000 mujeres, representando el 18.3% de todas las neoplasias malignas en mujeres según el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana. Aunque sólo un 10% de las pacientes se presentan inicialmente con enfermedad metastásica (etapa IV), entre 30 y 80% de los pacientes con enfermedad loco-regional inicial (etapas I-III) recaerán a los 10 años del diagnóstico. La sobrevida global de pacientes con cáncer de mama es de 90% a 5 años; sin embargo, en el subgrupo con cáncer de mama metastásico, la sobrevida a 5 años es de sólo 20%, con una mediana. de 2 a 4 años. En el Perú, el INEN4 registra más de 1400 casos nuevos de cáncer mama anualmente, siendo los registros en el Perú casos nuevos de 7000 al año, por lo que representa una gran carga de pacientes al año que ingresan a la institución. En las últimas décadas, en el manejo de cáncer de mama metastásico se introdujeron nuevos agentes quimioterapéuticos; la innovación ha provocado una modesta mejoría en las tasas de supervivencia, y aunque el cáncer de mama metastásico es incurable, los objetivos del tratamiento son el alivio de los síntomas, extender la supervivencia y mejorar la calidad de vida. El conocimiento de los subtipos de cáncer (tipo luminal, tipo HER2+, o triple negativo) ha permitido un tratamiento más dirigido5 . En estados avanzados del cáncer de mama se ofrece como tratamiento la terapia hormonal, quimioterapia, medicamentos de terapia dirigida, (trastuzumab, pertuzumab), inmunoterapia, entre otros. La doxorrubicina convencional es un agente antineoplásico de antraciclina utiliza para cáncer de mama y cáncer de ovario. La doxorrubicina y otras antraciclinas inducen citotoxicidad a través de varios mecanismos, principalmente con intercalación entre los pares de bases de ADN6 . Esto interfiere con la cadena de elongación mediante la inhibición del ADN polimerasa y puede inhibir la síntesis de proteínas debido a los efectos en la ARN polimerasa. Adicionalmente a ello, producen cardiotoxicidad irreversible, de manera dependiente de la dosis y a través de la generación de radicales libres, el daño de ADN y la muerte celular de los miocardiocitos y las células progenitoras cardiacas. Doxorrubicina liposomal se presenta como una opción menos cardiotóxica e igual de efectiva que la doxorrubicina convencional. El presente informe analizará la eficacia y seguridad de doxorrubicina liposomal como tratamiento de cáncer de mama metastásico con progresión de dos o más líneas de tratamiento. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018) para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: La calidad de la evidencia encontrada es baja. La evidencia analizada ha consistido en revisión sistemática con meta análisis, los cuales encabezan la pirámide de calidad de evidencia, así como estudios observacionales, GPC y ETS de agencias reconocidas. La revisión sistemática encontró que el uso de cladribina en LCV tiene buena respuesta completa y parcial en los pacientes, sin embargo, se debe valorar también los eventos adversos. Esta revisión tuvo sesgo de selección, alta heterogenidad, sesgo de publicación por lo que obtuvo muy bajo nivel de evidencia. Los estudios observacionales encontrados tuvieron muy bajo nivel de evidencia, pues se realizaron evaluación del mundo real en un solo sitio por lo que el tamaño de muestra de los estudios es pequeño, además de alta heterogeneidad en dosis y características de los pacientes. Una evaluación económica en la región no se tiene, sin embargo, en Reino Unido se realizó una, en la cual, las estimaciones de costo de los análogos de purina son muy parecidos, y ambos logran tener similar AVAC en la población tratada. En el marco temporal y de probabilidades incluyen recaídas y progresión, sin embargo, se basan en evidencia local de Reino Unido. La magnitud del beneficio al momento es incierta, debido a una falta de comparador. Se tiene una ligera experiencia en el INEN, donde los tres pacientes con LCV que recibieron cladribina han logrado una respuesta parcial al momento. Se tiene aceptación por parte de los médicos tratantes para continuar el uso de cladribina en LCV. Se cuenta con el personal profesional en salud capacitado, y con los insumos para administrarla. Luego de la discusión, el panel concluye que doxorrubicina liposomal es una opción como tratamiento de CMM y se puede usar en dos escenarios: en pacientes que progresaron a dos o más líneas sin exposición previa, y en pacientes con progresión a dos o más líneas mayores a 12 meses de exposición a antraciclinas. CONCLUSIONES: El cáncer de mama metastásico tiene bajo nivel de sobrevida, y es una enfermedad heterogénea en el tratamiento. Doxorubicina aparece como un tratamiento convencional muy usado, pero con alta cardiotoxicidad que puede limitar el tratamiento. Doxorubicina liposomal se muestra como una alternativa para reducir la cardiotoxicidad. Se hizo una búsqueda de evidencia para evaluar el uso de doxorrubicina liposomal posterior a dos líneas de tratamiento en cáncer de mama metastásico. Doxorubicina liposomal fue evaluada en estudios de pacientes que habían recibido antraciclinas previamente y habían progresado, encontrando que la SLP y SG fue similar al uso de doxorubicina convencional, sin embargo, menos eventos cardiotóxicos. En un estudio, de 274 pacientes, el beneficio clínico de doxorubicina liposomal fue del 37,2 % (IC del 95 %, 32,4-42,0). El beneficio clínico se vio mayor en ILA>12 meses (40,7% frente a 29,2 % P = 0,078). Se encontró un resumen de un estudio económico, comparando doxorrubicina liposomal con la convencional encontrando que, doxorrubicina liposomal puede llevar a un ahorro de costos, en un marco temporal de 6 años. Finalmente, luego del análisis y discusión por parte del panel, se decidió por mayoría la aprobación de la tecnología sanitaria doxorubicina liposomal en los siguientes escenarios: en pacientes que progresaron a dos o más líneas sin exposición previa, y en pacientes con progresión a dos o más líneas mayores a 12 meses de exposición a antraciclinas.

Trastuzumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 que progresaron a una primera línea con trastuzumab/quimioterapia / Trastuzumab associated with chemotherapy in patients with advanced breast cancer with HER-2 expression who progressed to a first line with trastuzumab/chemotherapy

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la 1era línea de tratamiento con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 sobre expresado o amplificado. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama avanzado con expresión HER2 que progresaron a una 1era línea de tratamiento con trastuzumab/quimioterapia, ¿cuál es la eficacia y seguridad de trastuzumab asociado a quimioterapia en líneas subsecuentes de tratamiento? b) Recolección de Manuscritos a Revisar: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). .INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: Según el reporte de Globocan del 2020 el cáncer de mama es la neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el 2020. En nuestro país, los registros reportados por el INEN sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009- 2018, ubican al cáncer de mama como la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con 1373 casos nuevos durante el 2018. Globocan reporta que el 9.6% del total de casos por cáncer correspondían a cáncer de mama. Durante la última década, diversos estudios han evaluado agentes que potencialmente puedan impactar positivamente en la evolución de las pacientes con cáncer de mama. El HER-2 es una proteína transmembrana celular, cuya activación desencadena una cascada molecular promoviendo la disminución de la apoptosis, aumento de la proliferación celular, angiogénesis y desarrollo del microambiente tumoral. El conocimiento de la vía del HER-2 en el desarrollo del cáncer de mama llevo al desarrollo de agentes que bloqueen esta proteína. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la proteína HER-2. Uno de los principales mecanismos de acción del trastuzumab es atraer células inmunes a los sitios tumorales con sobreexpresión HER2, mediante un mecanismo denominado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Otro mecanismo de acción conocido es la inhibición de las vías MAPK y PI3K/AKT, lo que conduce a un aumento en la detención del ciclo celular y a la supresión del crecimiento y la proliferación celular. La eficacia y seguridad del trastuzumab ha sido evaluado en primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de mama avanzado con sobreexpresión o amplificación del HER-2, mejorando la sobrevida global (SG) y la sobrevida libe de progresión (SLP) con una limitada toxicidade. El objetivo de esta evaluación de tecnología sanitaria es determina la seguridad y eficacia de la combinación trastuzumab-quimioterapia más allá de la progresión en primera línea de tratamiento. DISCUSIÓN: Los pacientes con cáncer de mama avanzado con sobre expresión/amplificación del HER-2 son una población que se ve beneficiada considerablemente con tratamiento con un agente anti HER-2. Estudios reportados señalan que el beneficio con trastuzumab añadido a la quimioterapia se mantiene más allá de la progresión al tratamiento en primera línea. Balduzzi publico una revisión sistemática donde la asociación de trastuzumab con quimioterapia mejoro significativamente la SLP (HR 0.72, IC 0.59-0.88, p=0.001) y la TRO (RR 1.70, IC 95% 1.16-2.49, P = 0.006) más allá de la progresión. Sin embargo, trastuzumab no mejoro significativamente la SG más allá de la progresión (p=0.27). La heterogeneidad de las poblaciones estudiadas no afecto los resultados (I2=0). No hubo mayor toxicidad hematológica con significancia estadística en los pacientes que recibieron trastuzumab. Sin embargo, se reportó un incremento del riesgo de ICC severo (4.7% vs 1.1%) (RR 3.49, IC 90%, 1.88-6.47, P = 0.0009) y declive de la FEVI (5.9% vs 2%) (RR 2.65, IC 90%, 1.48-4.74, P = 0.006). Mantarro determino que la cardiotoxicidad severa fue reportada en el 3.14% (IC 95% 2.12-4.37) de pacientes con enfermedad metastásica. La cardiotoxicidad severa fue reportada en el 3.00 y 3.68% de pacientes, cuando trastuzumab fue usado como primera línea y en líneas subsiguientes, respectivamente. De esta forma, se puede determinar que continuar con la combinación trastuzumab asociada a quimioterapia es segura y eficaz más allá de la progresión. Mannocci realizó una revisión sistemática donde evaluó la eficacia de diferentes esquemas en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 que progresaron a una primera línea. La combinación trastuzumab con capecitabina alcanzo el mayor tiempo libre de progresión (30.33 semanas), seguido de la combinación trastuzumab con vinorelbine (19.57 semanas). La experiencia del INEN reporta que 197 pacientes recibieron trastuzumab, de los cuales 151 siguen vivos. Ochenta y siete pacientes recibieron el trastuzumab en segunda línea asociada a taxanos en pacientes que habían recibido antraciclinas en primera línea y 33 pacientes recibieron trastuzumab en tercera línea, asociada a capecitabina o vinorelbine en pacientes que ya habían recibido previamente antraciclinas y taxanos. En general, el empleo de trastuzumab fue seguro en la población tratada. Un paciente presento anafilaxia grado III, 2 pacientes anafilaxia grado I, 1 paciente disfunción ventricular grado II, 1 paciente rash cutáneo grado IV, 1 paciente rash cutáneo gado II, 1 paciente astenia grado I, 1 cefalea grado III y 2 pacientes dolor osteomuscular grado II. La presente evaluación fue discutida en reunión multidisciplinaria, donde los representantes de los Departamento de Medicina, Comité farmacoterapéutico, Departamento de Normatividad Calidad y Control Nacional de Servicios Oncológicos estuvieron de acuerdo con el beneficio reportado en la evidencia. Se discutió la necesidad de adaptación a la evidencia presentada y a la accesibilidad de medicamentos que tenemos disponibles. Se debe intentar optimizar la secuenciación de los diferentes tipos de tratamiento y que una opción de estrategia seria utilizar una primera línea con trastuzumab-taxanos, una segunda línea con trastuzumab-vinorelbine y una tercera línea con lapatinib-capecitabina. Se plantea que cada caso seleccionado debe evaluarse por el departamento de medicina para elegir la mejor opción de terapia. Se concluye aprobar el empleo de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la progresión en primera línea con trastuzumab-quimioterapia. CONCLUSIONES: La expresión HER-2 tiene un valor pronostico y predictivo en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama avanzado. diagnóstico de cáncer de mama avanzado. 2. El uso de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la progresión a primera línea en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER2 es validado como opción terapéutica en las guías de práctica clínica internacionales (ESMO, NCCN, NICE). Revisiones sistemáticas determinan que el uso de trastuzumab con quimioterapia más allá de la progresión a primera línea de terapia es eficaz y segura. Una revisión sistemática/metaanálisis determino que la combinación trastuzumab-capecitabina alcanzo el mayor tiempo libre de progresión, seguido de la combinación trastuzumab-vinorelbine. La evaluación de la presente tecnología fue discutida en un panel multidisciplinario, donde se concluye aprobar el empleo de trastuzumabquimioterapia más allá de la progresión a una primera línea con trastuzumab y un agente citotóxico.

Eficacia y seguridad de pertuzumab en combinación con Trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos en el Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama, HER2 positivo, localmente avanzado y sin tratamiento previo (actualización) / Efficacy and safety of pertuzumab in combination with trastuzumab and taxane-based chemotherapy in the neoadjuvant treatment of previously untreated, locally advanced, HER2-positive breast cancer (update)

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la actualización del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 "Seguridad y eficacia de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel en el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama localmente avanzado en pacientes con receptores HER2 positivo, que no hayan recibido tratamiento previo" (IETSI-EsSalud 2016), publicado en enero de 2016. A modo de antecedente, el Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 concluye que la evidencia sobre la adición de pertuzumab a regímenes que contienen trastuzumab más quimioterapia basada en taxanos no demuestra que este ofrezca un beneficio clínico en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) positivo. Esto debido a que la evidencia disponible hasta la fecha de realización de dicho dictamen (enero de 2016) provenía de dos estudios de fase 2 (ensayos TRYPHAENA y NeoSphere) con limitaciones metodológicas. De estos, solo el estudio NeoSphere (ID ClinicalTrials.gov: NCT00545688) presentaba el comparador de interés del dictamen en mención. Específicamente, los resultados del análisis principal de NeoSphere mostraron que pertuzumab redujo significativamente la tasa de respuesta patológica completa (pCR), pero no hubo diferencia en la tasa de cirugía conservadora de mama en pacientes con mastectomía planificada (según los datos publicados en ClinicalTrials.gov), ni se informaron resultados para desenlaces clínicos de importancia para el paciente, como la sobrevida global (SG) o calidad de vida (Gianni et al. 2012). Los argumentos para la decisión del Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 fueron la ausencia de evidencia que demostrara que la pCR predecía un beneficio clínico, y el diseño del estudio, de fase preliminar. Con ello, las recomendaciones del Dictamen Preliminar incluyeron que la comunidad médica y científica se mantenga atenta a evaluar nueva evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) confirmatorios de fase 3. Considerando que desde enero de 2016 a la fecha se han publicado estudios adicionales que merecen ser evaluados en el contexto de la pregunta PICO establecida en el Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, los médicos especialistas en Oncología, Edgardo Salinas Alva, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati, y Dandy Guillermo Concha Valencia, del Departamento de Cirugía del Hospital Adolfo Guevara Velasco de la Red Asistencial Cusco, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envían al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI la solicitud de reconsideración de aprobación de uso de pertuzumab. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Las búsquedas se limitaron a estudios publicados a partir de enero de 2016, considerando que la evidencia previa se incluyó y evaluó en el Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros; además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la European Society for Medical Oncology (ESMO), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar once publicaciones que aportan información de relevancia para fines de la presente actualización: cuatro GPC realizadas por la NCCN (NCCN 2021), la ESMO (Cardoso et al. 2019), la ASCO (Korde et al. 2021) y la SEOM (Ayala de la Peña et al. 2019), cinco ETS elaboradas por la HAS de Francia (HAS 2016), el IECS de Argentina (IECS 2018), el NICE de Inglaterra y Gales (NICE 2016), la CADTH de Canadá (evaluación preliminar) (CADTH 2021) y el SMC de Escocia (SMC 2018), y los ECA NeoSphere (análisis con 5 años de seguimiento) (Gianni et al. 2016) y PEONY (Shao et al. 2020). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de pertuzumab, en combinación con trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos, en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama, HER2 positivo, localmente avanzado y sin tratamiento previo.

Eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, receptores hormonales positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia ni radioterapia, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo / Efficacy and safety of fulvestrant in postmenopausal patients with metastatic breast cancer, hormone receptor positive, HER2 negative, not eligible for chemotherapy or radiotherapy, without visceral disease and without previous endocrine treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes adultos con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo. El subtipo de cáncer de mama más frecuente es aquel que expresa receptores hormonales (RH), y no expresa el oncogen receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés). En Perú, dos estudios (uno realizado en Lima entre el 2015 y el 2017 y otro en Arequipa entre el 2009 y el 2012) reportaron prevalencias del 40.2 % y 37.5 % de este subtipo de cáncer. El cáncer de mama metastásico sigue considerándose como una enfermedad incurable; sin embargo, se han desarrollado tratamientos que permiten mejorar la sobrevida del paciente, aliviar los síntomas y mejorar o mantener la calidad de vida, como la terapia endocrina. Las terapias endocrinas pueden actuar reduciendo el estrógeno, como la terapia con anastrozol o exemestano, o afectando directamente al receptor de estrógeno, como la terapia con fulvestrant. En EsSalud se cuenta con alternativas de terapia endocrina, como anastrozol y exemestano, para el tratamiento de pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama RH positivo. No obstante, algunos especialistas consideran que fulvestrant podría ser de mayor beneficio para los pacientes. Así, el objetivo del presente dictamen preliminar es evaluar la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivo, HER2 negativo, sin enfermedad visceral, sin tratamiento endocrino previo y no tributario de quimioterapia y radioterapia, por toxicidad. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo. Para ello se revisaron las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), pan-Canadian Oncology Drug Review (pCODR), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y National Committee for Health Technology Incorporation (CONITEC por sus siglas en portugués). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Asimismo, se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la EMA, y FDA. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo.  En la búsqueda de la literatura científica se identificaron dos GPC (NCCN 2021; Burstein et al. 2021), dos ETS (CADTH 2018; NICE 2018) y el ECA FALCON de fase III que representa el estudio pivotal de fulvestrant (J. F. R. Robertson et al. 2016).  Las GPC de ASCO y de la NCCN difirieron en sus recomendaciones sobre el uso de fulvestrant; pero coinciden en recomendar el uso de anastrozol o exemestano. La NCCN recomendó el uso de fulvestrant, así como de anastrozol o exemestano, en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, sin crisis visceral y sin terapia endocrina previa. En cambio, ASCO recomendó únicamente el uso de anastrozol o exemestano, sin mencionar a fulvestrant como una opción de tratamiento, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico RH positivo. Las ETS de CADTH y NICE brindaron recomendaciones diferentes sobre el uso de fulvestrant; pero coincidieron en señalar que la terapia con fulvestrant no sería costo-efectiva porque existe incertidumbre sobre su efecto en la SG del paciente. CADTH aprobó el uso de fulvestrant condicionado a un descuento confidencial en el precio de este medicamento, mientras que la ETS de NICE decidió no recomendar el uso de fulvestrant en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásicos o localmente avanzado RH positivos, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo. El ECA FALCON comparó el uso de fulvestrant versus anastrozol en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, RH positivo, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo; considerando pacientes sin crisis visceral (40 %) y pacientes que no habían recibido ni quimioterapia ni radioterapia (cerca del 80 %). Este estudio no reportó diferencias en la calidad de vida, la SG o la incidencia de EAS entre los grupos de estudio. Dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud se cuenta con opciones de tratamiento, como anastrozol y exemestano, para el manejo de pacientes con cáncer de mama metastásico, que también son recomendadas por las GPC internacionales para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásicos o localmente avanzado RH positivos, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de fulvestrant en pacientes post menopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo.

Trastuzumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 / Trastuzumab associated with chemotherapy in patients with advanced breast cancer with HER-2 express

INTRODUCCIÓN: En nuestro país, los registros de diagnósticos reportados por el INEN sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009-2018, ubican al cáncer de mama como la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada. El HER-2 es una proteína transmembrana celular, cuya activación desencadena una cascada molecular que promueve el desarrollo del cáncer. El conocimiento de la vía del HER2 llevo al desarrollo de agentes que bloquean esta proteína en diferentes escenarios de tratamiento. El cáncer de avanzado con sobre expresión/amplificación del HER2 es una población que se ve beneficiada considerablemente con el tratamiento con un agente anti HER-2. METODOLOGÍA: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). RESULTADOS: Guías internacionales (NICE) y nacionales (Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Peruana de Cancerología) de tratamiento sugieren el empleo de trastuzumab asociado a taxanos de no contar con la accesibilidad al régimen preferido en primera línea. Revisiones sistemáticas y metaanálisis reportan que la asociación de trastuzumab con quimioterapia mejoro la SG (HR 0.79, IC 95% 0.67-0.94, p=0.006), la SLP (HR 0.56, IC 0.49-0.65, p< 0.00001) durante la primera línea de terapia. Se estableció también que trastuzumab incremento el riesgo de ICC severo (4.7% vs 1.1%) (RR 3.49, IC 90%, 1.88-6.47, p=0.0009) y declive de la FEVI (5.9% vs 2%) (RR 2.65, IC 90%, 1.48-4.74, p=0.006). Eventos cardiotóxicos severos fueron reportados en el 3.14% (IC 95% 2.12-4.37) de los pacientes con enfermedad metastásica y cardiotoxicidad severa fue reportada solo en el 3% de pacientes cuando trastuzumab fue usado como primera línea. Un análisis de calidad de vida determino que los pacientes que recibieron la combinación trastuzumab y quimioterapia presentaron una mejor calidad de vida global, mejorando significativamente la fatiga y presentando una mejor función física y funcional. El costo calculado aproximado de añadir este agente al tratamiento de primera línea es aproximadamente S/. 39,060 en cada paciente del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Un estudio de costo-efectividad determino que la secuencia de terapia correspondiente al empleo de trastuzumab más docetaxel seguida de una segunda línea con T-DM1 y una tercera línea con trastuzumab más lapatinib fue la más rentable. - La experiencia del INEN reporta trastuzumab asociado a quimioterapia en primera línea tiene una toxicidad leve y manejable. Solo 3 pacientes presentaron eventos adversos grado III-IV. CONCLUSIÓN: La presenta evaluación fue discutida en reunión multidisciplinaria dirigida por la Unidad Funcional de Tecnología Sanitaria donde se concluye a favor del empleo de trastuzumab asociado a quimioterapia en primera línea de terapia en cáncer de mama avanzado HER-2 positivo.

Eficacia y seguridad de ixabepilona para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico resistente a antraciclina, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1 / Efficacy and safety of ixabepilone for the treatment of patients with metastatic breast cancer resistant to anthracyclines, taxanes and capecitabine with ECOG performance status 0-1

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ixabepilona, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1. El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en mujeres en todo el mundo. En Perú, el cáncer de mama es la tercera causa de muerte por cáncer, con una tasa de mortalidad estandarizada por edad de 9.1 muertes por cada 100,000 habitantes. El cáncer mama metastásico (CMM) es una condición incurable que ocurre cuando la enfermedad se ha diseminado más allá de la mama y los ganglios linfáticos ipsilaterales hacia otros órganos. Se estima que la tasa de sobrevida global (SG) en pacientes con CMM, hasta los 5 años, es de aproximadamente 27 % con una mediana de SG de dos a tres años. Sin embargo, la esperanza de vida es menor a 1 año en pacientes con CMM que ya han recibido tres líneas de quimioterápicos. Asimismo, el 62 % de las pacientes con CMM tienen afectación visceral (hígado, pulmón o pleura), lo que compromete el funcionamiento normal de los órganos y las pacientes pueden presentar crisis visceral. La quimioterapia, dentro de las terapias sistémicas, es la principal opción terapéutica para la mayoría de las pacientes con CMM. No obstante, en casos muy avanzados de la enfermedad (como el CMM) y/o en casos de resistencia a varias líneas de tratamiento, las opciones terapéuticas que se pueden ofrecer a estas pacientes son escasas. Actualmente, EsSalud dispone de agentes quimioterápicos como: antraciclinas (inhibidor de topoisomerasa II), taxanos (agente anti microtúbulo) y capecitabina (inhibidor de nucleósido metabólico) para el tratamiento de pacientes con CMM. No obstante, ciertos pacientes no responden favorablemente a estos tratamientos. Los especialistas sugieren que ixabepilona puede ser una alternativa de tratamiento para los pacientes con CMM resistente a otros agentes como: antraciclinas, taxanos y capecitabina. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura científica con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de ixabepilona en pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1. La búsqueda sistemática se realizó en las principales bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC); incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswese (IQWiG), la Base Regional de Informes de evaluación de tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en oncología como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en la página web de registro de EC de ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (https://clinicaltrials.gov/) para identificar EC en curso o de resultados que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica con respecto al uso de ixabepilona como tratamiento de pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1. CONCLUSIONES:  El presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia disponible hasta julio de 2021 sobre la eficacia y seguridad de ixabepilona como terapia para pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con ECOG 0-1.  Luego de la búsqueda sistemática, se identificaron dos GPC elaboradas por la NCCN y por la ESO-ESMO y un ensayo clínico de fase II (NCT00080262). Sobre las GPC, la NCCN señala que la mayoría de pacientes serán candidatos a múltiples líneas de terapia sistémica en función de su estado funcional; sin embargo, no especifica el número de líneas tratamiento a brindar. Dentro estos tratamientos señalan algunos como preferentes (antraciclinas, taxanos, capecitabina, gemcitabina y vinorelbina) y a otros como no preferentes (otros quimioterápicos e ixabepilona). La NCCN y la ESO-ESMO recomiendan la terapia paliativa. La NCCN recomienda que se considere no continuar con la terapia sistémica citotóxica y ofrecer la terapia paliativa en paciente con CMM que ha recibido varias líneas de quimioterápicos. La ESO-ESMO recomienda la terapia paliativa en pacientes con CMM cuyo tratamiento activo (e.g. quimioterapia) ya no sea capaz de controlar la enfermedad metastásica y la toxicidad supere los beneficios. El ensayo clínico de fase II, sin grupo control, evaluó el efecto de ixabepilona en la SG y la seguridad en pacientes con CMM resistente a antraciclina, taxanos y capecitabina. Debido al sesgo de reporte de resultados y, principalmente, la falta de grupo control, no se puede establecer una relación causal entre los resultados observados y el tratamiento con ixabepilona. Por lo tanto, no se puede determinar la eficacia comparativa entre ixabepilona y la mejor terapia de soporte que consiste en continuar con el uso de quimioterápicos y brindar cuidado paliativo. La incidencia de EA de grado 4 (34 %), el 11 % de pacientes que descontinuaron el tratamiento y la una muerte asociada al uso de ixabepilona, reportados en el EC fase II, y que fueron el motivo por que cual la EMA no aprobó su uso, sugieren que el perfil de seguridad de ixabepilona no sería favorable. Las evaluaciones de ixabepilona por parte de la EMA y la DIGEMID, basados en el EC fase II, concluyeron que los riesgos de ixabepilona superan sus potenciales beneficios en el tratamiento de pacientes con CMM. Por lo tanto, para estas instituciones tampoco sería seguro el uso de ixabepilona en el subgrupo de pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina.  Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ixabepilona para el tratamiento de paciente con cáncer de mama metastásico resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1.

Eficacia y seguridad de ribociclib en combinación con un inhibidor de la aromatasa y un agonista de lhrh en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama metastásico, rh positivo, her2 negativo, sin crisis visceral, y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica / Efficacy and safety of ribociclib in combination with an aromatase inhibitor and an lhrh agonist in premenopausal patients with rh-positive, her2-negative, metastatic breast cancer without visceral crisis, and without prior systemic treatment for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ribociclib en combinación con un IA y un agonista de LHRH en pacientes premenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, sin crisis visceral, y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres en el mundo. En el 2019, en Perú se detectaron 4,743 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres; y se registraron 1,840 muertes debido a esta neoplasia. Específicamente, el cáncer de mama metastásico (CMM) es una condición incurable. Se estima que la mediana de sobrevida global (SG) en pacientes con CMM es de aproximadamente tres años y que la tasa de SG hasta los 5 años es de aproximadamente 27 %. En ausencia de una enfermedad rápidamente progresiva o una crisis visceral, la terapia endocrina (TE) con supresión ovárica se considera el tratamiento de primera línea para las mujeres premenopáusicas, con CMM, receptor hormonal (RH) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo. Las opciones de TE comúnmente utilizadas incluyen moduladores selectivos del receptor de estrógeno (p. ej., tamoxifeno) e inhibidores de aromatasa (IA) no esteroideos (p. ej. anastrozol) o esteroideos (p. ej. exemestano). En EsSalud, este grupo de pacientes es tratado con TE (tamoxifeno, anastrazol, exemestano) más supresión ovárica. Sin embargo, el IETSI recibió una solicitud de evaluación de ribociclib en combinación con TE con IA más supresión ovárica, argumentándose la necesidad de evaluar terapias alternativas que proporcionen mejoras en la SG y calidad de vida de estos pacientes, y que a su vez tengan perfiles de seguridad favorables. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ribociclib en combinación con un IA y un agonista de LHRH en pacientes premenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, sin crisis visceral, y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros; además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S3, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la mejor evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de ribociclib en combinación con un IA y un agonista de LHRH en pacientes premenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, sin crisis visceral, y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica (primera línea de tratamiento para la enfermedad metastásica). El comparador de interés fue la TE con tamoxifeno o un IA (anastrazol, exemestano) más la supresión ovárica. Se incluyeron tres GPC elaboradas por la ESMO, la NCCN y la ASCO; tres ETS realizadas por la CADTH de Canadá, el IQWiG de Alemania y la CONETEC de Argentina; y tres publicaciones del estudio MONALEESA-7 (Tripathy et al. 2018; Im et al. 2019; Harbeck et al. 2020). Las tres GPC identificadas recomendaron el uso de un inhibidor de CDK 4/6, como ribociclib, combinado con un IA más supresión ovárica con un agonista de LHRH, en la población de interés. La NCCN y la ESMO también recomendaron el uso de TE (IA o tamoxifeno) más supresión ovárica en esta población. La evidencia utilizada para respaldar la recomendación fue el estudio MONALEESA-7. En cuanto a las recomendaciones de las ETS internacionales, el IQWiG y la CONETEC realizaron recomendaciones desfavorables para ribociclib, mientras que la CADTH elaboró una recomendación a favor del uso de ribociclib. Las recomendaciones se basaron en los resultados del estudio MONALEESA-7. En líneas generales, los resultados de MONALEESA-7 (ECA de fase 3, doble ciego) sugieren una mayor SG y SLP con ribociclib respecto al placebo en la población objetivo del presente dictamen. Además, el ribociclib se asoció con una mayor tasa de EA serios y severos, y una calidad de vida similar en relación con el placebo. Sobre la calidad de la evidencia, MONALESSA-7 presenta limitaciones metodológicas que amenazan la validez de los resultados reportados. En primer lugar, los resultados de eficacia se basaron en análisis de desenlaces basados en imágenes radiográficas, como la SLP (que no es una medida directa de beneficio clínico), y análisis interinos con datos prematuros de SG. Además, los análisis de calidad de vida presentaron una importante pérdida de información. Así se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al beneficio clínico de ribociclib. A ello se le suma la tasa significativa de EA severos y serios reportados con ribociclib en el corto plazo, y la incertidumbre sobre la certeza de los resultados de calidad de vida. Ribociclib es un medicamento que, de aprobarse, tendría un impacto presupuestario importante en el contexto de EsSalud, por lo que su alto costo tendría que traducirse en un claro beneficio clínico, el cual pueda justificar que se deje de invertir en tecnologías efectivas y menos costosas para los asegurados para que, en su lugar, se financie ribociclib. La población objetivo del presente dictamen tiene una alternativa de tratamiento disponible en EsSalud, que es la TE (tamoxifeno o un IA) con supresión ovárica, opción de tratamiento que sigue siendo recomendada en las GPC internacionales, y tiene una amplia experiencia de uso en la institución. Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ribociclib en combinación con un IA y un agonista de LHRH en pacientes premenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, sin crisis visceral, y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica.

Eficacia y seguridad de ixabepilona en el tratamiento médico oncológico del cáncer de mama triple negativo resistente a antraciclinas y taxanos / Efficacy and safety of ixabepilone in the medical oncological treatment of triple negative breast cancer resistant to anthracyclines and taxanes

INTRODUÇÃO: El cáncer de mama es una enfermedad con una alta incidencia y mortalidad a nivel mundial, latinoamericano y en Perú. Se describen cuatro subtipos de cáncer de mama según la expresión o no de cuatro marcadores (receptor de estrógeno, RE; receptor de progesterona, RP; HER2 y Ki67): Luminal, HER2 y triple negativo; representando este último un 21% de los casos según un estudio llevado a cabo en población institucional. - La ixabepilona es un antineoplásico perteneciente al grupo de las epotilonas que se encargan de estabilizar los microtúbulos causando una muerte celular por apoptosis. Es un medicamento que ha sido evaluado en estudios de fase II obteniendo resultados favorables en pacientes con cáncer de mama avanzando y además se han realizado estudios de fase III que avalan su uso en pacientes con cáncer de mama avanzado que han progresado a terapias con antraciclinas y taxanos. METODOLOGÍA: Se decidió realizar un informe de ETS que permita mostrar la eficacia y seguridad de la ixabepilona con capecitabina comparada con capecitabina sola para el tratamiento oncológico de pacientes con cáncer de mama triple negativo resistentes a antraciclinas y taxanos. Se encontró que una GPC internacional (NCCN) avala el uso de ixabepilona en pacientes con cáncer de mama avanzado y el documento institucional también menciona estudios que avalan su utilidad en estos pacientes; sin embargo, la guía de ESMO no menciona su uso lo cual se debe a que EMA no aprobó su incorporación en Europa y que disponen de otras alternativas como eribulina. Además, se encontraron 04 ETS o informes relacionados en los cuales se ha reportado evidencia sobre el uso de ixabepilona en pacientes con cáncer de mama avanzado. DISCUSIÓN: La discusión con el panel se llevó a cabo durante dos sesiones en las cuales se expuso la PICO, la estrategia de búsqueda, las evidencias con respecto a la guías de práctica clínica, informes de evaluación de tecnologías sanitarias y documentos relacionados. Además, los análisis comparativos de eficacia y seguridad así como los análisis de costos de los diferentes medicamentos disponibles para el tratamiento de cáncer de mama avanzado triple negativo. En la primera sesión se comentó que ixabepilona es un tratamiento que se ha estado usando a nivel institucional en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastasico que hayan recibido terapia previa incluyendo una antraciclina, un taxano y/o capecitabina. Los casos se aprueban a través de junta médica y se realiza una vigilancia periódica. A la fecha 18 pacientes han recibido el tratamiento. Además, un integrante del panel manifestó que está de acuerdo con la propuesta brindada por el informe de Instituto de Cáncer de Argentina que especifica "No se sugiere el uso rutinario de Ixabepilona como tratamiento en pacientes con CMM RH positivos HER2 negativos, ECOG 0-1 y enfermedad evaluable salvo en pacientes seleccionadas: resistentes a antraciclinas/taxanos sin neuropatía residual significativa, con enfermedad visceral sintomática. (Condicional, moderada)". Se comentó que se tiene conocimiento de los pacientes que están recibiendo el tratamiento y que es un grupo que presentan bajo riesgo de presentar neutropenia o neuropatía periférica. No ha habido reportes adversos serios hasta el momento a nivel institucional con respecto al uso de este medicamento. Se consultó si es que se disponía de otras terapias que puedan ser comparadas con ixabepilona con respecto a eficacia y seguridad de los pacientes con cáncer de mama triple negativo que progresan a antraciclinas y taxanos. Es necesario conocer que estudios existen y poder concluir si es que ixabepilona sería la mejor intervención farmacológica disponible para estos casos específicos de paciente o existiría alguna otra que esté disponible a nivel nacional y que pueda usarse. Durante segunda reunión se mencionó que a nivel internacional se tiene la disponibilidad del medicamento eribulina que ha reportado mejores resultados con respecto a otros tratamientos en el cáncer de mama avanzado triple negativo a nivel nacional pero no se cuenta con disponibilidad de este medicamento a nivel nacional además que los costos son muy elevados por ello se mencionó que es una necesidad que se continúe con la disponibilidad de este medicamento. Además, en base a lo reportado a nivel institucional se mencionó que es necesario ser más específico en la indicación y los pacientes a los cuales se les va a prescribir el medicamento. Además, ppdría considerarse que Ixabepilona asociado a Capecitabina podría ser utilizado en población mejor seleccionada: ECOG 0 ­ 1, expuestos a antraciclinas y taxanos, que no hayan sido expuesto a capecitabina, donde se haya descartado metástasis cerebral previa al inicio del tratamiento y en pacientes con sospecha de mutación BRCA ofrecerles terapia con sales de platino. Con respecto a la evidencia en supervivencia global, supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta objetiva de otras intervenciones farmacológicas se encuentran valores similares a los reportados por ixabepilona. Con respecto al tratamiento brindado a los 11 pacientes a nivel institucional no se ha podido establecer beneficios: tres de 11 pacientes han fallecido, no se ha documentado algún tipo de respuesta parcial. Por otro lado, se mencionó que en base a lo reportado es difícil proponer continuar con la adquisición del medicamento ya que no ha demostrado superioridad en supervivencia global y que no se cuenta con estudios de evaluaciones económicas o análisis de impacto presupuestario que avalen contar con el medicamento además que el costo adicional que implica la prescripción del medicamento es elevado. Se mencionó que al actualmente el SIS no viene cubriendo todos los medicamentos no PNUME, por lo que solicita se considere un tratamiento alterno a Ixabepilona que si se encuentre disponible en la lista PNUME. CONCLUSIONES: En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) en base a la información del departamento de oncología médica se han proyectado de maneral anual un promedio de 18 a 35 casos de pacientes con cáncer de mama triple negativo resistentes a antraciclinas y taxanos. Se realizó una búsqueda sistemática y una búsqueda dirigida de la evidencia para evaluar la eficacia y seguridad del uso de ixabepilona con capecitabina comparado con capecitabina sola para el tratamiento médico oncológico de pacientes con cáncer de mama triple negativo resistente a antraciclinas y taxanos. Se incluyó 02 guías de práctica clínica internacionales y un documento técnico institucional, 05 evaluaciones de tecnologías sanitarias o informes relacionados y un estudio de análisis combinado de dos ensayos clínicos que analiza a ixabepilona en monodroga comparado con la combinación de ixabepilona con capecitabina. Adicionalmente, se han incluido 05 estudios de otras opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de cáncer de mama avanzado triple negativo. En las GPC; en una se menciona el uso de ixabepilona en el manejo de cáncer de mama avanzado, en otra GPC no se establece una recomendación pero si colocan otras opciones como capecitabina, gemcitabina, etc; y en el documento institucional se la menciona pero no se especifican recomendaciones dentro del grupo de cáncer de mama triple negativo resistente a antraciclinas y taxanos. n las 04 ETS. Se menciona que en los países donde está permitida su comercialización, su uso se permite para pacientes con características específicas siendo la ETS Argentina la que emite una recomendación débil en contra sobre su uso y reserva el uso de ixabepilona en pacientes con cáncer de mama avanzado con características específicas de manera excepcional. El estudio de Rugo que combina los datos reportados en 02 ensayos clínicos de fase III ha encontrado un aumento en la supervivencia libre de progresión en el grupo de ixabepilona más capecitabina y duplicación en la tasa de respuesta objetivo; sin embargo, no se encontró aumento en el desenlace crítico supervivencia global ni en calidad de vida, encontrándose también un aumento en la frecuencia de eventos adversos relacionados a toxicidad por la terapia combina, neutropenia y neuropatías periféricas. La calidad de evidencia global fue moderada. Con respecto a lo evidenciado por otros medicamentos en pacientes con cáncer de mama avanzado triple negativo resistentes a antraciclinas y/o taxanos no se ha encontrado alguno que logre impactar en supervivencia global, se reportan si otros desenlaces importantes con valores similares a los reportados por el medicamento ixabepilona. El medicamento está disponible a nivel nacional y ha sido aprobado tanto por FDA, y DIGEMID para su uso en pacientes con cáncer de mama metastásico. No está aprobado por EMA. Con respecto al costo, éste podría exceder en 30 mil nuevos soles comparado al resto de alternativas disponibles en la lista PNUME. Se estima que por cada paciente se requiere aproximadamente 8 UIT. Finalmente, el panel multidisciplinario debido a la evidencia mostrada y la experiencia institucional, no tiene como justificar la continuidad de la terapia brindando opinión en contra de la cobertura del medicamento Ixabepilona. Se elevará informe y acta a Comité Farmacoterapéutico sobre los acuerdos de reunión.

Eficacia y seguridad de fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, rh positivo, HER2 negativo y progresión de la enfermedad después del uso de un inhibidor de aromatasa / Efficacy and safety of fulvestrant in postmenopausal women with metastatic, rh-positive, HER2-negative breast cancer and disease progression after use of an aromatase inhibitor

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fulvestrant (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres en el mundo. En el 2019, en Perú se detectaron 4,743 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres; causando cerca de 1,840 muertes en el mismo año. El cáncer de mama metastásico (CMM) es una condición incurable. Se estima que la mediana de sobrevida global (SG) en pacientes con CMM es de aproximadamente tres años y que la tasa de SG hasta los 5 años es de aproximadamente 27 %.  En EsSalud, las pacientes posmenopáusicas con CMM, receptor hormonal (RH) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo y cuya enfermedad progresa después del uso de terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa (IA) son generalmente tratadas con otro IA. Sin embargo, algunos especialistas han señalado que el uso de fulvestrant ofrece un mejor perfil de eficacia y seguridad. Por este motivo, el IETSI recibió una solicitud de evaluación de fulvestrant como una alternativa de tratamiento al uso de un IA. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC, incluyendo el Healthcare Improvement Scotland, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S3 , siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la mejor evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant 500 mg (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. En el contexto de primera línea para la enfermedad avanzada, la GPC de ESMO recomendó indistintamente el uso de monoterapia con fulvestrant o los IA; mientras que NCCN realizó una recomendación más fuerte para el tratamiento con monoterapia con fulvestrant respecto a los IA. En el contexto de segunda línea para la enfermedad avanzada, las GPC de ESMO y NCCN recomendaron el uso de fulvestrant o IA, sin preferencias entre uno u otro. No hubo recomendaciones específicas para la población con progresión a un IA. La evidencia disponible respecto a la pregunta PICO del presente dictamen no permite determinar un beneficio adicional con fulvestrant 500 mg en comparación con los IA. Los resultados de dos meta-análisis en red que compararon fulvestrant 500 mg versus los IA en mujeres posmenopáusicas, con CMM, RH positivo y tratamiento endocrino previo mostraron ausencia de diferencias estadísticamente significativas en la SLP, la SG, los EA de grado 3 o 4 y la discontinuación debido a EA; sin embargo, la heterogeneidad de las poblaciones de los estudios incluidos afecta la validez de estos resultados. Aunque un estudio observacional reportó una mejor SLP con fulvestrant 500 mg (respecto a exemestano) en pacientes posmenopáusicas, con CMM, RH positivo, HER2 negativo, que progresaron durante la terapia adyuvante con IA no esteroideos, la calidad de la evidencia fue baja y los efectos reportados en la SLP no fueron clínicamente relevantes en términos de capacidad predictiva sobre la SG. Dado que la evidencia disponible no ha mostrado que la relación riesgo-beneficio sea favorable a fulvestrant 500 mg, en comparación con anastrozol o exemestano, la aprobación de uso de fulvestrant en EsSalud no sería una decisión costo-oportuna; considerando la disponibilidad de tratamientos eficaces, con perfiles de seguridad aceptables y menos costosos en la institución (i.e. anastrozol y exemestano). Estos medicamentos se recomiendan en las GPC internacionales más recientes para la población de interés del presente dictamen. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA.

Inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas 4/6 como tratamiento de primera línea en cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos/HER2 negativo / Inhibitors of cyclin-dependent kinases 4/6 as first-line treatment in hormone receptor-positive / HER2-negative metastatic breast cancer

INTRODUCCIÓN: Se realiza la siguiente revisión rápida: "Inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas 4/6 como tratamiento de primera línea en cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos/HER2 negativo", en relación a las funciones de la UFETS: Evaluar aquellas tecnologías sanitarias requeridas por órganos usuarios, que sean nuevas para la entidad y/o no cuenten con cobertura financiera de las/s IAFAS. METODOLOGÍA: Se formuló una estrategia de búsqueda de información hasta junio de 2021. Se emplearon las bases de datos: Cochrane y PubMed. DISCUSIÓN: La magnitud del beneficio al momento es a favor: Se tienen los resultados de los diferentes ECAs fase 3, con sus respectivas actualizaciones de datos sobre SLP, SG e incluso calidad de vida, que han mostrado el beneficio de las intervenciones. Así mismo, se tiene resultados de outcomes sólidos como es SG en ECA que involucran a ribociclib. Por otro lado, en el análisis de la UFETS, donde se hizo un comparativo entre las 3 drogas para evaluar el beneficio neto, se observó que las 3 drogas mostraron ser más beneficiosas que perjudicial, sin embargo, entre las 3, ribociclib demostró tener un mayor beneficio neto. El impacto económico de esta tecnología para el INEN es incierto. Se debe promover un análisis presupuestario en nuestra institución. La evidencia sobre evaluaciones económicas mostró que ribociclib resultaba más costo efectivo y también acarrea menos gasto por reducciones de dosis, lo cual inclina de manera indirecta a hacer recomendación de su preferencia en comparación a sus otros similares. El área usuaria, Oncología médica, señala que están de acuerdo con la preferencia de uso de ribociclib sobre las otras tecnologías, sin embargo, mencionaron que existían ciertos subgrupos donde los estudios pivotales mostraron cierta recomendación como son: Palbociclib en pacientes hormono sensibles; ribociclib en premenopaúsicas y abemaciclib en pacientes hormono resistentes o con metástasis visceral. Así mismo el CFT estuvo de acuerdo con la preferencia de uso, y que esto ayuda a tomar mejores decisiones frente a más de una alternativa y permite evaluar mejor las solicitudes de las tecnologías. CONCLUSIONES: El cáncer de mama es una enfermedad oncológica que lidera tanto la morbilidad como mortalidad a nivel mundial. Más del 60% de pacientes se encuentran en estadios avanzados, son postmenopáusicas y su perfil biológico es RH(+)/HER2(-). Los inhibidores de ciclinas han surgido en los últimos años, demostrando eficacia en diferentes escenarios clínicos para pacientes con CMA RH(+)/HER2 (-) tanto en primera como segunda línea. El empleo de estos medicamentos, al momento, cuentan con recomendaciones en GPC y también en el documento técnico sobre el manejo de CMA de nuestra institución. ETS de prestigio a nivel internacional han dado recomendación de uso de estas tecnologias. Las RS y MA han demostrado eficacia similar de las 3 intervenciones con diferencia en sus toxicidades, las cuales son manejables. Los ECAs han demostrado la eficacia de las drogas a pesar de sus toxicidades. Ribociclib cuenta con resultados de SG tanto para poblaciones pre menopáusicas y postmenopáusicas. Las EE han demostrado resultados de Costo efectividad así como ahorro de Costo farmacológico con el empleo de Ribociclib en comparación a sus similares e incluso a terapia endocrina sola. Los inhibidores de CDK4/6: Abemaciclib, Palbociclib y Ribociclib, son comercializados a nivel nacional y cuentan con registro sanitario vigente. Por lo expuesto, la UFETS en consenso con el panel, emite, al momento, opinión a favor para el uso de la tecnología: Inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas 4/6, con preferencia de uso para ribociclib, como tratamiento de primera línea en cáncer de mama metastásico con RH(+)/HER2(-).

Tratamiento con rituximab y trastuzumab subcutáneo / Treatment with rituximab and trastuzumab subcutaneous

INTRODUCIÓN: El cáncer de mama y los linfomas son unos de los diagnósticos oncológicos de mayor frecuencia realizados a nivel mundial. El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente a nivel mundial, representando el 11.7% del total de casos nuevos diagnosticados durante el año 2020. De la misma forma, el linfoma no hodgkin es la décimo primera neoplasia más frecuente diagnosticada en el 2020. 2. En el Perú, según los registros del INEN, el cáncer de mama es la segunda neoplasia más frecuente diagnosticada durante el año 2018. Los pacientes diagnosticados con linfoma no hodgkin representan una cantidad constante de diagnósticos de cáncer al año, pero con una frecuencia menor de casos. TECNOLOGÍA: Los anticuerpos monoclonales, como el trastuzumab y el rituximab, son medicamentos eficaces y por lo general bien tolerados, y han demostrado impactar positivamente en los pacientes con diagnósticos oncológicos. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: En vista que las tecnologías evaluadas son usadas en poblaciones diferentes, se realizan dos preguntas PICO. a) PREGUNTA CLÍNICA: En los pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ con indicación de trastuzumab en el INEN, ¿Podemos dar tratamiento con trastuzumab por vía subcutánea? En los pacientes con diagnóstico de linfoma no hodgkin CBGD y folicular cd20+ con indicación de tratamiento con rituximab en el INEN, ¿Podemos dar tratamiento con rituximab por vía subcutánea? Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma ni en periodo de publicación. Los estudios finalmente obtenidos fueron agrupados en los siguientes apartados para su mejor exposición: Eficacia de trastuzumab subcutáneo en enfermedad temprana, Eficacia de trastuzumab subcutáneo en enfermedad avanzada, Toxicidad del trastuzumab subcutáneo, Eficacia del rituximab subcutáneo y Toxicidad del rituximab subcutáneo. DISCUSIÓN: Los anticuerpos monoclonales han demostrado ofrecer un importante beneficio en los pacientes con cáncer de mama con expresión HER2 y linfomas no hodgkin. Sin embargo, el tiempo de administración, los insumos utilizados y el tiempo de hospitalización empleado ha llevado a que se creen alternativas de terapia como es el caso de las formas subcutáneas del rituximab y el trastuzumab. Si bien no existen metaanálisis o revisiones sistemáticas, existen ensayos prospectivos randomizados que comparan la administración subcutánea y endovenosa del trastuzumab y el rituximab. Con respecto, al trastuzumab subcutáneo, el estudio HannaH, el estudio SafeHer y el estudioNIS HerSCin demostraron la similar eficacia y seguridad de la aplicación de trastuzumab subcutáneo en comparación con el trastuzumab endovenoso. Algo que llama la atención, es la preferencia de los pacientes por la administración subcutánea por encima de la administración endovenosa. El estudio PrefHer demostró que la mayoría de pacientes prefirió la aplicación subcutánea del trastuzumab en comparación con la vía endovenosa (91.5% vs 6.8%). Además, remarcamos el contexto particular que tenemos por pandemia COVID-19, donde el menor tiempo de administración de un medicamento permite un menor tiempo de exposición del paciente y el personal de salud a la infección por COVID-19. Otro punto importante es el análisis económico, estudios fármacoeconómicos compararon la aplicación subcutánea y endovenosa del trastuzumab, demostrando costos similares entre ambas aplicaciones. Un análisis en un país de América Latina demostró USD 83.309 en trastuzumab endovenoso versus USD 77.068 en trastuzumab subcutáneo; mientras que un análisis europeo demostró que el costo de la aplicación de trastuzumab endovenoso alcanzaron € 29.432 y trastuzumab subcutáneo € 28.452. Si bien, como se señaló, no existen metaanálisis o revisiones sistemáticas, existe evidencia prospectiva y fármaco-económica que sustenta el uso de trastuzumab por vía subcutánea. Con respecto a la aplicación subcutánea del rituximab, el ensayo SABRINA y el estudio MabEase encontraron seguridad y beneficio en respuesta con el tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkin CBGD y folicular. De la misma forma, el estudio SAWYER encontró que la cantidad de rituximab encontrada en plasma fue similar con la aplicación endovenosa y subcutánea en los pacientes con LLC. Se debe remarcar que, si bien existe que prueba un impacto positivo con la aplicación de rituximab subcutánea, la cantidad de esta evidencia es limitada. La guía NCCN recomienda como alternativa la aplicación de rituximab subcutáneo en varios escenarios por extrapolación de los resultados de los estudios presentados. Sin embargo, la evidencia revisada de tratamiento con rituximab subcutáneo se dio en la población de pacientes con linfoma no hodgkin DCGB y folicular (el estudio SAWYER solo determino la concentración sérica de rituximab en pacientes con LLC), mientras que, en otros tipos de linfomas no hodgkin de células B, no se encontró estudios de eficacia o seguridad. También debemos señalar que el tiempo de aplicación disminuye significativamente con la administración de rituximab subcutánea (menos de 10 minutos) sin una toxicidad marcadamente incrementada. Recordamos que nuestro contexto actual de pandemia por covid-19 hace el tiempo de administración como un factor importante que disminuiría el riesgo de exposición al personal de salud y a los pacientes de forma significativa. En reunión con los médicos oncólogos correspondientes a la especialidad, se definió la aplicación de trastuzumab subcutáneo y rituximab subcutáneo como una alternativa que debería encontrarse accesible para el tratamiento de los pacientes con diagnósticos de cáncer de mama con enfermedad temprana HER2, enfermedad avanzada HER2 y linfomas no hodgkin CD20+ DCGB y folicular. CONCLUSIONES: 1) El uso de anticuerpos monoclonales (trastuzumab y rituximab) ha tenido un impacto positivo en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama temprano y avanzado con expresión HER2 y diagnóstico de linfoma no hodgkin CD20+. 2) Trastuzumab subcutáneo cuenta con eficacia y seguridad demostrada en ensayos prospectivos, obteniendo tasa de respuesta, tiempo libre de enfermedad y sobrevida libre de recurrencia similares en comparación con el trastuzumab endovenoso. Representa una alternativa de tratamiento a la aplicación de trastuzumab endovenoso en pacientes con cáncer de mama HER2+. 3) Rituximab subcutáneo cuenta con seguridad y tolerancia demostrada, obteniendo resultados de tasa de respuesta similares con respecto a la aplicación endovenosa del rituximab en pacientes con linfoma no hodgkin CD20+. 4) Aunque su uso aun es relativamente limitado, las evaluaciones fármaco económicas muestran al trastuzumab subcutáneo como una alternativa con un costo similar a su presentación endovenosa. 5) La aplicación del trastuzumab subcutáneo y del rituximab subcutáneo amerita un considerable menor tiempo que por vía endovenosa, especialmente del rituximab, lo cual disminuiría el riesgo de exposición a infección por covid-19. 6) Concluimos que el trastuzumab subcutáneo y el rituximab subcutáneo, son alternativas de terapia en pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ y linfoma no hodgkin CD20+ DCBG y folicular.

Trastuzumab subcutáneo en el tratamiento cáncer de mama HER2 positivo / Subcutaneous Trastuzumab in the Treatment of HER2 Positive Breast Cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama es una enfermedad causada por la multiplicación anormal de las células de la mama que forman un tumor maligno, como consecuencia de diferentes factores de riesgo y de estilos de vida, así como también de una carga genética que predispone a la mujer a enfermar o no. En Argentina, según las estimaciones de incidencia del Observatorio Global de Cáncer de la Organización Mundial de la Salud, el cáncer de mama es el de mayor magnitud en cuanto a ocurrencia, con un volumen de más de 21.000 casos al año (representa el 17% de todos los tumores malignos y casi un tercio de los cánceres femeninos), donde se estima que entre un 15 al 20% de los cánceres de mama avanzados, definido como metastásico o localmente avanzado irresecable, presentan sobreexpresión o amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2).DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). OBJETIVO: El objetivo del presente informe será evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de trastuzumab subcutáneo, en comparación con la formulación endovenosa. METODOLOGÍA: Con el fin de responder las preguntas de investigación se buscó en los sitios Pubmed, Lilacs, BRISA/REDETSA, CRD, y Cochrane, así como buscadores genéricos de internet; también se consultaron los documentos del Instituto Nacional del Cáncer para obtener una correcta perspectiva de la problemática en nuestro país. RESULTADOS: Mediante la estrategia de búsqueda propuesta se hallaron 19 estudios, que luego de descartar estúdios que no cumplían los criterios de selección, se seleccionaron finalmente cinco revisiones y diez ensayos clínicos. CONCLUSIONES: El tratamiento con trastuzumab ha demostrado claros resultados en indicadores clínicos relevantes para combatir el cáncer de mama metastásico y precoz, en combinación con otros esquemas terapéuticos. La evidencia evaluada permite además establecer que trastuzumab SC es una formulación que presenta los mismos beneficios que la forma EV en relación a sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad para el tratamiento del cáncer de mama temprano y avanzado. La formulación presenta un costo adicional de impacto considerable respecto al uso de fármacos biosimilares de trastuzumab utilizados en el país, aunque la vía de administración ofrecería beneficios em cuanto a la comodidad y facilidad de aplicación.

Eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico RH-Positivo YyHER2-Negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica / Efficacy and safety of ribociclib plus fulvestrant in postmenopausal women with HR-positive and HER2-negative metastatic breast cancer, treatment-naïve or on a prior line of endocrine therapy for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres en el mundo. En el 2019, en Perú se detectaron 4,743 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres; causando cerca de 1,840 muertes en el mismo año. El cáncer de mama metastásico (CMM) es una condición incurable. Se estima que la mediana de sobrevida global en pacientes con CMM es de aproximadamente tres años y que la tasa de sobrevida global hasta los 5 años es de aproximadamente 27%. Los tipos de medicamentos que se usan para el CMM dependen del estado menopáusico de la paciente, del estado del receptor hormonal (RH) y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) del cáncer. En el contexto de EsSalud, las mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo, HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica, a menudo se tratan con un inhibidor de la aromatasa (anastrozol o exemestano). El IETSI-EsSalud recibió una solicitud de evaluación de ribociclib más fulvestrant como una alternativa terapéutica al uso de inhibidores de la aromatasa, argumentándose una potencial prolongación de la sobrevida global de los pacientes, junto con un perfil de seguridad aceptable. Al respecto, el IETSI-EsSalud consideró que existe la necesidad de terapias nuevas y efectivas para los pacientes con CMM que proporcionen mejoras en la sobrevida global del paciente, tengan perfiles de toxicidad más favorables y mejoren la calidad de vida. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC, incluyendo el Healthcare Improvement Scotland, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad sobre la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con anastrozol y exemestano, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. La evidencia clave para evaluar el uso de ribociclib en combinación con fulvestrant en la población de interés proviene de MONALEESA-3, un ECA de fase III, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos. El estudio MONALEESA-3 tuvo la limitación de no responder directamente a la pregunta PICO de interés, ya que evaluó el uso de ribociclib más fulvestrant en comparación con fulvestrant solo, y no versus el comparador de interés del presente dictamen (anastrozol o exemestano). Cabe señalar que el uso de fulvestrant como monoterapia no está aprobado en EsSalud porque no se ha demostrado que sea diferente del exemestano, en términos de calidad de vida y eventos adversos en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y tratamiento endocrino previo, y no hay evidencia que permita generar conclusiones definitivas respecto a la sobrevida global (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 050-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016). Los resultados de MONALESSA-3 no permiten determinar un beneficio neto con ribociclib más fulvestrant en comparación con fulvestrant más placebo por las siguientes razones: i) los resultados disponibles de SG son aún preliminares (corresponden a análisis interinos) y requieren de un mayor seguimiento (resultados del análisis final de SG) para determinar si realmente existe un beneficio en la prolongación de la vida de los pacientes, más aun en vista de una modesta reducción en el riesgo de mortalidad y una gran incertidumbre en las estimaciones reportadas (amplio intervalo de confianza, con valores cercanos al valor de la no diferencia), ii) los resultados muestran que ribociclib más fulvestrant no mejora la calidad de vida de los pacientes y, iii) los resultados muestran que ribociclib más fulvestrant aumenta significativamente el riesgo de EA serios y discontinuación debido a EA asociados a la medicación. Debido a la incertidumbre en la relación de riesgo-beneficio con ribociclib más fulvestrant, en comparación con anastrozol y/o exemestano, dada principalmente por la ausencia de evidencia que responda directamente a la pregunta PICO establecida en el presente dictamen, la aprobación de uso de ribociclib más fulvestrant no sería una decisión costo-oportuna; dada la disponibilidad de tratamientos efectivos, con perfiles de seguridad aceptables y menos costosos en la institución (anastrozol y exemestano), los cuales son recomendados en las GPC internacionales más recientes para la población de interés del presente dictamen. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ribociclib más fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica.